유방암에 대한 새로운 세대의 내분비 요법: 임상적 관점

npj Breast Cancer 9권, 기사 번호: 20(2023) 이 기사 인용

2719 액세스

2 인용

19 알트메트릭

측정항목 세부정보

항에스트로겐 요법은 초기 및 진행성 호르몬 수용체(HR) 양성 유방암 치료의 핵심 요소입니다. 이 검토에서는 최근 몇 가지 항에스트로겐 치료법의 출현에 대해 논의하며, 그 중 일부는 내분비 저항성의 일반적인 메커니즘을 극복하도록 고안되었습니다. 차세대 약물에는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 경구 투여되는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)뿐만 아니라 완전 에스트로겐 수용체 길항제(CERAN), 단백질 분해 표적 키메라(PROTAC) 및 선택적 에스트로겐과 같은 보다 독특한 약물이 포함됩니다. 수용체 공유 길항제(SERCA). 이들 약물은 다양한 개발 단계에 있으며 초기 및 전이성 환경 모두에서 평가되고 있습니다. 우리는 각 약물의 효능, 독성 프로필, 완료되고 진행 중인 임상 시험에 대해 논의하고 궁극적으로 약물의 발전에 영향을 준 활성 및 연구 모집단의 주요 차이점을 강조합니다.

에스트로겐 매개 신호 전달 경로를 표적으로 하는 항에스트로겐 요법은 에스트로겐 수용체(ER) 및/또는 프로게스테론 수용체(PR)1,2를 발현하는 초기 및 진행성 유방암 치료의 필수 요소입니다. ER은 DNA 결합 도메인(DBD), 리간드 결합 도메인(LBD), 전사 활성화 기능 도메인 1(AF1) 및 2(AF2)로 구성된 스테로이드 호르몬 핵 수용체입니다. 활성화된 ER은 DBD 또는 다른 전사 인자와의 상호 작용을 통해 DNA 내의 에스트로겐 반응 요소(ERE)와 상호 작용할 수 있습니다3. ER 발현은 정상 관 상피와 침윤성 유방암에서 발생하며, 면역조직화학을 사용하여 종양 조직에서 ER 및 PR 발현 정도를 반정량적으로 측정할 수 있습니다4. 모든 유방암의 약 70%는 ER 및/또는 PR 발현을 나타내므로 일반적으로 "내분비 요법"(ET)5이라고도 하는 에스트로겐 신호 전달 경로를 표적으로 하는 제제에 잠재적으로 민감합니다.

지난 30년 동안 ER 양성 전이성 유방암(MBC) 치료를 위한 ET에는 일반적으로 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM, 예: 경구용 타목시펜), 아로마타제 억제제(AI, 예: 경구용 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄)가 포함되었습니다. 및 선택적 에스트로겐 수용체 분해제/하향조절제(SERD, 예를 들어 근육내 풀베스트란트). 타목시펜, AI 또는 난소기능억제제와 AI를 병용하여 국소 질환의 1차 수술 치료 후 보조 요법으로 사용하면 재발 위험을 줄이는 데에도 효과적입니다. 주목할 만한 점은 AI가 타목시펜에 비해 탁월한 효능을 입증했는데, 이는 타목시펜의 작용제 활성으로 인해 그 효과가 제한되는 것으로 보입니다6,7. CDK 4/6 억제제와 ET의 병용은 아로마타제 억제제(AI)에 추가 여부에 관계없이 ER 양성 MBC에서 객관적 반응률(ORR), 무진행 생존율(PFS) 및 전체 생존율(OS)을 개선하는 것으로 나타났습니다. AI의 진행 또는 재발 후 1차 ET의 경우 또는 풀베스트란트를 2차 ET로 사용합니다8,9,10,11,12,13. 재발 위험이 높은 국소 질환 환자에게 CDK 4/6 억제제인 ​​아베마시클립을 보조 AI 치료에 추가하면 재발 위험을 줄이는 것으로 나타났습니다14. 전이성 환경에서 PI3K-AKT-mTOR 경로를 표적으로 하는 약물, 특히 mTOR 억제제 에베롤리무스 및 PI3K 억제제 알펠리십과 결합된 ET는 ET 단독에 비해 PFS가 개선되는 것으로 나타났습니다15,16.

대부분의 ER 양성 유방암은 ET의 혜택을 받지만, 일부는 MBC의 경우 ET 시작 후 6개월 이내에 질병 진행으로 정의되거나 조기 유방암(EBC)의 경우 보조 ET 시작 후 2년 이내에 재발하는 것으로 정의되는 일차적인 내인성 저항성을 나타냅니다. MBC에 대해 ET를 시작한 후 6개월 이상 진행으로 정의되는 이차 내분비 저항은 궁극적으로 대부분의 환자에서 발생합니다. 보조 ET를 사용하는 동안 재발했지만 보조 ET를 완료한 후 처음 2년 후 또는 1년 이내에 재발하는 경우도 일반적으로 후천적 이차 저항으로 특징지어집니다5,17. AI 치료에 대한 이차 저항은 종종 ERα18의 리간드 독립적 활성화를 부여하는 에스트로겐 수용체 1(ESR1)의 리간드 결합 도메인의 돌연변이와 관련이 있습니다. ESR1 돌연변이는 MBC에 대한 AI 치료를 받는 환자의 최대 50%와 보조제 ET를 받는 일부 환자에서 발생하며 순환 종양 DNA(ctDNA)를 식별하는 분석법을 사용하여 혈액으로 검출할 수 있습니다19. ESR1 돌연변이는 종종 다른 게놈 변형과 동시에 발생하며, 이는 전체적으로 더 나쁜 예후와 관련이 있습니다. PADA-1 시험에 설명된 바와 같이 기준선 ESR1 돌연변이가 있고 MBC에 대한 AI 및 CDK 4/6 억제제 치료를 받는 환자 중 최대 27%에서 중앙값 15.6개월에 ctDNA를 기준으로 ESR1 돌연변이가 증가할 수 있습니다21. ET에 대한 1차 또는 2차 저항과 관련될 수 있는 다른 저항 메커니즘에는 ESR1 손실, 증폭, 전좌 및 PI3K-AKT-mTOR, RAS-MAPK 및 CDK4/6-RB-E2F 경로의 활성화 변경이 포함됩니다. 이는 CDK4/6 억제제에 대한 내성에도 기여할 수 있습니다18.