뼈 질환의 표적화 전략: 신호 전달 경로 및 임상 연구

신호 변환 및 표적 치료 8권, 기사 번호: 202(2023) 이 기사 인용

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100여년 전 폴 에를리히(Paul Ehrlich)의 마법탄 개념이 제안된 이후 표적치료 분야에서는 엄청난 발전이 이루어졌습니다. 지난 수십 년 동안 등장한 초기 선택적 항체, 항독소부터 표적 약물 전달까지, 임상 질환의 특정 병리학적 부위에서 보다 정확한 치료 효능이 실현됩니다. 혈류가 감소된 고도로 농축된 광물화된 조직인 뼈는 복잡한 리모델링 및 항상성 조절 메커니즘을 특징으로 하며, 이로 인해 골격 질환에 대한 약물 치료가 다른 조직보다 더 어려워집니다. 뼈 표적 치료는 이러한 단점을 해결하기 위한 유망한 치료 접근법으로 간주되어 왔습니다. 뼈 생물학에 대한 이해가 깊어짐에 따라 일부 확립된 뼈 표적 약물의 개선과 약물 및 전달을 위한 새로운 치료 표적이 등장했습니다. 이 리뷰에서는 뼈 타겟팅을 기반으로 한 치료 전략의 최근 발전에 대한 파노라마 요약을 제공합니다. 우리는 뼈 구조와 리모델링 생물학을 기반으로 한 타겟팅 전략을 강조합니다. 뼈 표적 치료제의 경우, 전통적인 데노수맙(denosumab), 로모소주맙(romosozumab) 및 PTH1R 리간드의 개선 외에도 모든 뼈 세포의 다른 주요 막 발현, 세포 누화 및 유전자 발현을 표적으로 하는 리모델링 과정의 잠재적인 조절이 활용되었습니다. 뼈 표적 약물 전달의 경우 뼈 기질, 골수 및 특정 뼈 세포를 표적으로 하는 다양한 전달 전략을 다양한 표적 리간드 간의 비교를 통해 요약합니다. 궁극적으로, 이 리뷰는 뼈 표적 치료법의 임상적 해석에 있어서 최근의 발전을 요약하고 임상에서 뼈 표적 치료법을 적용하는 데 대한 과제와 이 분야의 미래 동향에 대한 관점을 제공할 것입니다.

뼈는 운동학적 지지, 내장 보호, 조혈 및 미네랄 균형 조절과 같은 중요한 기능을 통해 지속적으로 재생되는 견고한 구조입니다.1 이러한 기능의 유지는 뼈 재형성을 통해 달성되는 정상적인 뼈 질량과 강도에 달려 있습니다. 골다공증과 같은 골격 질환은 일반적으로 비정상적인 뼈 재형성을 동반하며, 파골세포 매개 뼈 흡수가 조골 세포 매개 뼈 형성보다 우세하여 뼈 질량 감소, 미세 구조 악화 및 취약한 골절 위험 증가로 이어집니다.2 비정상적인 재형성, 항흡수 및 형성을 통한 증상 완화 요법의 기초가 되는 복잡한 병리학적 메커니즘은 칼슘 및 비타민 D 원소 보충제 외에 주요 선택입니다.

100년 전 Paul Ehrlich의 "마법의 총알" 개념이 제안된 이후 의도된 세포 구조를 표적으로 하는 약물에서 큰 발전이 이루어졌습니다.3 뼈 표적 약리학 치료에서는 비스포스포네이트와 같은 항흡수제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제( SERM), 핵인자-kB 수용체 활성화제(RANK) 리간드(RANKL) 억제제, 그리고 제1형 부갑상선 호르몬 수용체(PTH1R) 리간드, 스클레로스틴 억제제와 같은 동화작용 약물이 뼈 이상을 특징으로 하는 질병 치료에 효능이 입증된 것으로 나타났습니다. 그럼에도 불구하고, 이러한 제제에 의한 골 매개변수의 개선은 골형성에 대한 항흡수제의 부수적인 억제 또는 다음과 같은 골흡수의 약간의 증가에서 관찰되는 것처럼 단순히 정상적인 골 재형성의 회복을 의미하지는 않습니다. 동화작용제.6,7 더욱이, 골괴사증,8 반동 골절,9 심혈관 사건10 및 골육종 발생11과 같은 부작용은 뼈 질환의 효과적인 장기 관리를 방해하므로 보다 정확한 목표를 위해 확립된 목표를 개선할 필요성이 강조됩니다. 요법.

10 nuclei) than in small mOCs, indicating its fusion-mediating ability.182 Furthermore, as mentioned above, S1PR3 on osteoblasts can receive mOC-derived coupling signals to stimulate osteogenesis.181 Administration of FTY-720 (Fig. 7c), a nonspecific S1PR1 agonist, was also demonstrated to reverse bone loss in OVX mice.183 These results indicate the potential to target S1PR for therapeutic interventions./p> alendronate > ibandronate=risedronate> etidronate (Fig. 7b).243 Russell et al. further demonstrated that the nitrogen side groups could directly bind to the hydroxyl groups on the HAP surface.244 Both the angle and distance of the N-H-O bond can alter their binding, and the optimal affinity is reached with a bond angle of approximately 125° and a bond distance of 3 Å, which can explain the higher affinity of alendronate (132°, 2.7 Å). In addition, the binding affinity is also influenced by changes in the zeta potential of the HAP surface after the adsorption of BPs. The positively charged nitrogen-containing R2 can turn the charge on the surface of HAP into a more positive potential, thus attracting more negatively charged phosphonate groups and enhancing the binding capacity. Additionally, an alteration of the R2 group can result in different antiresorptive effects, depending on whether the side chain contains nitrogen and its structure. BPs with a nitrogen heterocyclic ring of R2 (such as risedronate and zoledronate) tend to be the most potent, while BPs with a basic primary nitrogen atom in an alkyl chain (e.g., alendronate and pamidronate) are inferior to BPs with more highly substituted nitrogen, such as ibandronate, whereas they all surpass BPs with no nitrogen in R2 (e.g., clodronate and etidronate)./p> 3 years), muscle strength, cognitive development, et al.296 Moreover, it is well-tolerated and has mild to moderate treatment-related adverse responses.296/p>

3.0.CO;2-3" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1097-0142%2820011015%2992%3A8%3C2181%3A%3AAID-CNCR1561%3E3.0.CO%3B2-3" aria-label="Article reference 231" data-doi="10.1002/1097-0142(20011015)92:83.0.CO;2-3"Article CAS PubMed Google Scholar /p>

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